Sam Wilson (Anthony Mackie) heeft nog niet zo lang het schild en de titel van Captain America of hij krijgt een bijna onmogelijke opdracht voor zijn kiezen. Het begint nog vrij haalbaar, met een gestolen wapen en een paar gegijzelde nonnen. Binnen de kortste keren wordt echter een sensationele aanslag op een politicus gedaan en staat de VS op voet van oorlog met een andere grootmacht. En dan moet het grootste gevaar zijn gezicht nog laten zien.